Агляд з завостраным увагі Pin1 бялку

Нашы даследаванні ва ўдзеле ў Pin1 лобно-скроневая дэменцыі фінансуюцца

***** Глядзіце універсітэта Прэс-рэліз аб нашых Грант *****

Складальнік: д-р Джуліян Р. Торп (апошняе абнаўленне [частцы]: 19. снежня 2007 года)

Кіраўнік аддзела Е. М., Сасэкс цэнтр перадавых мікраскапіі, Школа прыродазнаўчых навук, Універсітэт Сасэкс, Фолмер, Брайтан BN1 9QG, Вялікабрытанія
Тэл: 01273-877585 (прамая лінія) Факс: 01273-678433
Электронная пошта: JRThorpe@sussex.ac.uk і галоўнай старонкі.

Рэзюмэ Наша апублікаваныя вынікі даследаванняў у Pin1 Удзел у Нейродегенерация  

(Групы артыкулаў Нашы тоўстым/CAPS)

Пептыдаў-праліў цис-транс изомеразы бялку Pin1 мадулюе актыўнасць шэрагу бялкоў, якія ўдзельнічаюць у клеткавым цыкле, транскрыпцыі, трансляцыі, эндоцитоз, апоптоз і стабільнасці цитоскелета з дапамогай абавязковага phospho-Ser/Thr-Pro матывы (гл. Табліца Pin1 мэтавай бялкоў). Ізамерызацыі такіх фосфо-пептыдаў-праліў аблігацый Pin1, на мяжы канкрэтных киназы і фасфатазы дзейнасці, можа забяспечыць новыя сігнальныя механізму, які рэгулюе дефосфорилирования канкрэтных задач у субклеточных адсекаў. Такім чынам, Pin1 мадулюе шэраг клеткавых дзейнасці.

Мы і іншыя раней прадэманстравалі нейронаў Pin1 дэфіцыту Хвароба Альцгеймера (AD; і інш. Лу, 1999 ; Торп і інш, 2001., ) і наша агульнае меркаванне, што такі дэфіцыт можа паўстаць у УТД-tauopathies.

У ходзе гэтага праекта, W E набылі дадзеныя з цэлага шэрагу выпадкаў УТД які паказаў пераразмеркаванне нейронаў Pin1 з ядра ў цытаплазму, звязаных з памяншэннем ядзернай Pin1. Адначасова з гэтым былі значна вышэй за ўзровень рэкамбінантныя Pin1 прывязкі да (яго не Pin1 пераплёт, фосфорилированных бялкоў-мішэняў в) нейронаў, арыенціровачны характар ??і падтрымліваюць эндогенные Pin1 дэфіцыт. Гэта было дакладна для двух не tauopathy, а таксама шэсць tauopathy, УТД разглядаецца, пра тое, што phosphorylations акрамя таў можа вырабіць эфект гэтага Pin1 пераразмеркавання. Иммуноблоттинг аналіз паказаў моцныя асацыяцыі з Pin1 цитоскелета долі ва ўсіх выпадках. Мы выказалі здагадку, што гэта Pin1 пераразмеркавання быў ??актыўным і адносна ранняе падзея ў адказ на падзеі падчас фасфаралявання нейродегенерации (Торп і інш., 2004 ).

Такія Pin1 дэфіцыт можа быць успрымальнасці фактарам, як і іншыя паказалі наступнае: Pin1 знясіленне выклікае апоптоз ў клетках HeLa (Лу і інш, 1996., (), блок-схемы AD паталогіі карэлюе з рэгіёнамі ніжэй Pin1 выраз у нармальны чалавечы мозг Лиувилля і інш аль 2003 года.,); Pin1 мышэй накаўтам пакутуюць нейродегенерации (Лиувилля і інш, 2003.,); Pin1 актыўнасці, праз абавязковыя pThr668 з бялку-папярэдніка амилоида (APP), можа паменшыць B-амилоида паталогіі пасрэдніцкіх паслуг без амилоидогенных апрацоўкі (Пасторино і інш. інш, 2006), хоць гэта спрэчны (Акияма і інш 2005.,) і, самае галоўнае, Pin1 можа аблегчыць р-таў паталогіяй isomerising р-таў, спрыяючы яго транс-канкрэтных дефосфорилирования і аднаўленне яго здольнасці звязвацца з і паўторна стабілізацыі микротрубочек цитоскелета і адтуль цэласнасці (Галасы і інш 2006 год., ; Хамдане і інш 2006 год., ; Лу і інш, 1999.,).

Наша агульная зыходная гіпотэза была пацверджана і таму наша здагадка, што назіраныя Pin1 дэфіцыт будзе шкоднымі для нейронаў функцыі здавалася б, была пацверджана знаходжання што Pin1 промотора гена   палімарфізмам, якія прыводзяць да зніжэння экспрэсіі бялку, былі знойдзеныя карэлюе з AD (і інш. Segat, 2007), хоць гэта спрэчны [ Ламберт і інш 2006 год., ; Новатны і інш 2007., ]) г. Акрамя таго, вельмі ecent дадзеныя з мадэлі tauopathy дразафілы (Кура і інш., 2006) выказаць здагадку, што таў фасфаралявання уверх па плыні ад актывацыі клетак цыкла; T яго акажуць вялікую падтрымку нашай гіпотэзе, што недахопы эндагенных Pin1 будзе шкоднымі для нейронаў функцыі, а не процілеглая кропка гледжання, што можа справакаваць Pin1 нейродегенерации праз циклин D1 (а адтуль клеткавага цыкла) актывацыі (Хамдане і інш., 2002). Сапраўды, як мяркуецца, у святле апошніх дадзеных, гэта апошняя група раней выступае блакаванне Pin1 дзейнасці з'яўляюцца ў апошні час быць з процілеглага пункту гледжання (Хамдане і інш., 2006)

     Мы таксама вывучалі, не-tauopathy, нейронаў прамежкавага напальвання Уключэнне хвароб (NIFID) больш падрабязна і вызначыў, што унутрыядзернымі уключэнняў ультраструктурно і імуналагічнага выдатных ад цытаплазматычнай уключэнняў, мяркуючы, што ненармальнага агрэгацыі бялкоў варта асобных шляхоў у розных нейронных адсекаў ( MOSAHEB ET AL., 2005 ).  

У дадатак да нашых назіраецца Pin1 дэфіцыту ў тых выпадках, УТД, пра ур дадзеных з шырокага ўзроставага дыяпазону (2-92 гадоў) нармальнага чалавечага мозгу паказалі, што нават у нармальных нейронаў Існуюць значныя звязаных з старэннем ядзерных Pin1 недахопы ( Торп і інш., 2004 і HASHEMZADEH-BONEHI і інш., 2006)  

У нармалёвых старэння нейронаў мы таксама назіралі раман асацыяцыі Pin1 бялку з липофусцина ( HASHEMZADEH-BONEHI і інш 2006 год., ); высокія ўзроўні эндагенных нейронных Pin1 бялку былі заўважаныя мець зносіны з грануламі гэтай узроставай пігмент. На аснове доказаў нашых дадзеных, мы выказалі здагадку, што гэтая сувязь можа паўстаць у выніку акісляльнага эфекты стрэсу на бялок з старэннем і/або нейродегенеративные і яе выніковая афармленне праз endo-/lysosomal шляху; гэтая апошняя можа растлумачыць нашу назіраецца дэфіцыт бялку.   Цікава, што відавочным час-пачатку нашага назіраецца нейронаў Pin1 недахопы прыраўноўваецца да канца сярэдняга ўзросту, калі абодва липофусцина назапашвання становяцца істотнымі і ўспрыймальнасці да пачатку нейродегенеративных захворванняў позна адбываецца. Мы выказалі здагадку, што пра ур дадзеныя мы паўторна ў адпаведнасці з магчымасцю таго, што нейронавыя Pin1 дэфіцыт можа быць фактарам у нейродегенеративные, звязаных са старэннем.

Вельмі прыватнасці, у сувязі з гэтай апошняй кропкі, нядаўна было паказана, што Pin1 з'яўляецца акісляльна змяненне ў гіпакамп MCI, і аўтары прыйшлі да высновы, што акісляльных інактывацыі Pin1 могуць быць уключаны ў прагрэсіі ад МПП да н.э. (і інш Баттэрфілда., 2006)

Усе прыведзеныя вышэй дадзеныя дазваляюць выказаць здагадку, што будзе нейронаў Pin1 недахопы могуць быць успрымальнасці фактарам як для нейродегенеративных і старэння...........  

......... Як мы ўжо казалі ў апошні час: Я ashemzadeh-Bonehi L, S Mosaheb, Кернс, штат Нью-Джэрсі, Rulten SL, Кэй Дж., Філіпс Р. і Торп JR (2005) нейронаў недахопы і лакалізацыя для липофусцина з сотавых цыкл і таў-вавёрка Рэгуляванне PIN1: Узоры Успрымальнасць фактар ??па праблемах старэння і Нейродегенерация? Другое нараду па Малекулярныя механізмы Нейродегенерация, Aula Magna, Universita 'дельи Studi Мілана, Віа дэль Festa Perdono 7, 20122 - Milano (Італія) 7-10 мая 2005 года

Схематычны малюнак Наша гіпотэза аб Pin1 Удзел у старэння звязаных Нейродегенерация

Заўвагі да малюнку (рэзюмэ нашых адпаведных даследаванняў):

(1) Торп і інш 2004 год., : Па меры старэння, акісляльных стрэс, да рэгуляванай киназы/ўніз рэгуляванай дзейнасці фасфатазы вырабляць фосфорилированных цытаплазматычнай Pin1 мэтаў, якія Pin1 перанакіраваны, з спадарожнай нейронаў ядзерных дэфіцыту. Гэта можа прывесці да ядзернай нестабільнасці і апоптоз.

(2) HASHEMZADEH-BONEHI і інш 2006 год., : Старэнне прыводзіць да акісляльнай інактывацыі Pin1, яго афармленне праз endo-/lysosomal шляху і назапашвання ў старэння звязаны липофусцина. Гэта можа паступова сцёку даступныя PIN1 і быць шкоднымі для нейронаў функцыі, асабліва звязаныя са старэннем нейронаў ядзерных Pin1 наступу дэфіцыту ў канцы сярэдняга ўзросту, калі абодва липофусцина назапашвання становяцца істотнымі і ўспрымальнасць да нейродегенеративных захворванняў адбываецца.

(3) Hashemzadeh-Bonehi і інш. (Не апублікаваны): Нашы неапублікаваныя назірання на Pin1 накдаўн SH-SY5Y клеткі паказваюць аксонов Pin1 дэфіцыт не кампенсуецца і можа паўплываць на аксонов пластычнасці і стабільнасці і парушаюць нармальны нервовай сістэмы.